امروزه تعداد قابل‌توجهی از ترکیبات دارویی فعال برای درمان بیماری‌ها، در حال کشف هستند؛ اما متاسفانه خواص نامطلوبی مانند حلالیت کم، ساخت فرمولاسیون محصولات دارویی موثر را با چالش‌هایی روبه‌رو می‌کند. درواقع بیش از ۴۰ درصد از داروهای خطوط تولید و درحال توسعه، به‌عنوان داروهای کم محلول طبقه‌بندی شده‌اند. این ترکیبات به‌عنوان سیستم‌های کلاس داروهای زیستی درجه II با سرعت انحلال محدود طبقه‌بندی شده‌اند. از آنجا که انحلال دارو در آب ارتباط مستقیم با استفاده دارو دارد؛ به‌تازگی فناوری‌های مهندسی مانند خشک کردن انجمادی پاششی (Spray Freeze Drying ) و انجماد پاششی در مایع( Spray Freezing into Liquid )، برای تولید پودر جامد میکرونیزه توسعه یافته‌اند. استفاده از این روش سبب افزایش انحلال‌پذیری، ترشوندگی، زیست‌فراهمی و در نتیجه افزایش جذب دارو می‌شود. در این روش از مخلوط سرمازا نیتروژن مایع برای تشکیل نانوذرات جامد دیسپرس درون شبکه پلیمر آبدوست استفاده می‌شود.
لیوفیلیزه یا انجماد خشک
فرآیندی است که به‌طور گسترده برای خشک کردن و بهبود پایداری انواع محصولات دارویی ازجمله ویروس‌ها، واکسن‌ها، پروتئین‌ها، پپتیدها یا حامل‌های کلوئیدی مانند لیپوزم‌ها، نانوذرات و نانوامولسیون‌ها استفاده می‌شود. این فرآیند به نسبت آهسته و گران بوده و برای محصولات، با ارزش افزوده بالا مناسب است. فرآیند لیوفیلیزه یا انجماد خشک را می‌توان به ۳ مرحله تقسیم‌بندی کرد:
1. انجماد
2. خشک کردن اولیه
3. خشک کردن ثانویه (دفع آب انجمادی)
خشک کردن پاششی
در خشک کردن پاششی سطح وسیعی برای انتقال گرما و جرم با اتمیزه کردن مایع به قطرات بسیار کوچک فراهم می‌شود. قطرات اتمیزه شده به جریان هوای گرم پاشیده می‌شوند، به‌طوری که این قطرات به ذرات جامد خشک تبدیل می‌شوند. محصول خشک کردن پاششی با ظاهری یکنواخت به‌سادگی قابل تشخیص است. شکل ذرات به‌صورت توخالی با حفره‌های کوچک است. قطره وارد شده به جریان هوای خشک و گرم در خارج دارای پوسته و در مرکز هنوز مایع است. مایع مرکز ذره با پاشش به داخل فضای اتاق خشک، بخار شده و خارج می‌شود. این روش، اجازه می‌دهد که محصول خشک برخی از خواص خوراک اولیه را داشته باشد.
برخی از محصولات زیستی که با روش لیوفیلیزه یا انجماد خشک می‌توان تولید کرد، عبارتند از:
- آنتی‌بیوتیک‌ها (به غیراز پنی‌سیلین)
- محصولات خونی
- واکسن (ب ث ژ، تب زرد، آبله)
- آماده‌سازی آنزیم و محیط‌های کشت میکروبیولوژیکی
برخی از محصولاتی که با روش خشک کردن پاششی می‌توان تولید کرد، عبارتند از:
بوراکس، اسیدسیتریک، هگزامین، فسفات سدیم، ژلاتین، نشاسته، سولفات باریم و کلسیم فسفات
فرآیند خشک کردن انجماد پاششی
پروتئین‌ها و پپتیدها اغلب پایداری بیشتری در حالت جامد نسبت به حالت محلول نشان داده‌اند. روش‌های SFD و خشک کردن پاششی برای تولید پودرهای پروتئینی جامد از محلول‌های پروتئینی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در تمام فرآیندهای موجود، تنش‌های همراه با انجماد و خشک کردن ممکن است آسیب‌های جبران‌ناپذیری بر پروتئین مانند تجمع و از دست رفتن فعالیت آنزیمی بر اثر جذب دوباره آب ایجاد کند. از دست دادن پایداری به دلیل بازشدن و تجمع از مهم‌ترین چالش‌ها هستند.SFD روش به نسبت جدیدی برای تولید پودر داروهای زیستی است. در SFD، محلول پروتئین حل شده با نازل هوا-ریزساز به داخل فاز بخار برودتی به شکل قطرات ریز اسپری می‌شود. قطرات ممکن است در طول زمان پرواز از درون فاز بخار سرد شروع به یخ زدن کنند و پس از تماس با فاز مایع برودتی منجمد شوند. این سیستم شامل پاشش فشاری ذرات جامد حاوی مایع به محفظه انجماد خلأ است، که در نتیجه آن قطرات اتمیزه از یخ منجمد حاصل شده و ذرات به صورت منجمد در محفظه خشک خلأ سقوط می‌کنند. ذرات کاملا خشک از مواد جامد و بدون هیچ رطوبتی در طول فرآیند خشک کردن حاصل می‌شود. در این روش برای هریک از مواد، محلول‌های آبی با محتوای مختلفی از مواد اولیه جامد ساخته می‌شود. مثلا دو محلول دارو و حامل به‌طور جداگانه تهیه شده و در بخش نازل پاششی خشک‌کن قرار می‌گیرند. هر دو محلول به‌طور همزمان با هوای فشرده به صورت اتمیزه پاشیده شده و بلافاصله با برخورد در نوک نازل با یکدیگر مخلوط می‌شوند.
فرآیند SFD شامل این مراحل است:
1. اتمیزه کردن محلول مایع یا سوسپانسیون با استفاده از امواج فراصوت، یک، دو یا چهار نازل یا ارتعاش روزنه خروج قطرات
2. انجماد قطرات در مایع یا بخار برودتی
3. تصعید یخ در دما و فشار پایین یا معادل آن خشک کردن انجمادی در جو با استفاده از جریان گاز سرد
انجماد پاششی در مایع
مشخصه فرآیندSFL، اتمیزه کردن مستقیم محلول مایع در زیر سطح مایع برودتی است. ممکن است سامانه برای انجماد پاششی در داخل مایع برودتی استفاده شود. در این روش دانه‌های متخلخل با اندازه میکرونی حاوی نانوذرات انسولین، آلبومین سرم گاوی و داروهای نامحلول در آب تولید شده است.
انجماد پاششی در بخار (با اتمسفر یخ خشک)
ممکن است در سامانه از انجماد خشک در شرایط جو برای انجماد پاششی در بخار مایع برودتی (مانند دی‌اکسید کربن) استفاده شود. در این حالت محلول اتمیزه شده برخلاف SFL به داخل محفظه‌ای که با بخار مایع برودتی سرد شده، پاشیده می‌شود و تماسی با مایع برودتی ندارد. همچنین در این حالت اتمیزه کردن محلول به فشار کمتری نیاز دارد.
انجماد پاششی در بخار بالای مایع
مشخصه فرآیند SFV/L، اتمیزه کردن محلول مایع یا سوسپانسیون در داخل فاز گازی ایجاد شده با بخار مایع برودتی است.
این فرآیند برای انجماد پاششی در داخل بخار زیاد مایع برودتی استفاده می‌شود و محلول اتمیزه شده برخلاف SFV مستقیم بامایع و بخار آن برخورد می‌کند.
مزایای فرآیند SFD در مقایسه با سایر روش‌های تولید ذرات:
1. تولید فرمول پودر دارویی میکرونیزه برای تنفس پودر خشک، سامانه‌های کنترلی رهایش در دارورسانی، کاربردهای تزریقی intradermal delivery.
2. نرخ دست‌یافتنی خنک‌کننده K/s ۱۰۳ با استفاده از نیتروژن مایع برای قطراتی با اندازه ۱۰ میکرومتر.
3. پشتیبانی از نرخ سریع سرد کردن برای تشکیل آب شیشه‌ای قبل از اینکه پروتئین دچار تجمع در محلول انجماد متمرکز شود.
4. می‌توان از دناتوره شدن پروتئین‌ها که به دلیل فرآیند آرام‌سازی ایجاد شوند، به‌وسیله شکل‌گیری شیشه‌ای، جلوگیری کرد
5. عملکرد بالای فرآیند (بیش از ۹۵درصد) برای (SFL وSFV/L ) در مقایسه با خشک کردن پاششی
6. کنترل بهتر اندازه نهایی ذرات در مقایسه با خشک کردن پاششی
7. عملکرد بالای فرآیند
8. کنترل خوب از پارامترهای ذرات
9. سازگاری خوب زیست‌داروها و مواد جانبی گوناگون
تنش ملایم بر زیست‌داروها
- در زمان استفاده برای مواد قابل خشک کردن انجمادی پاششی مانند عصاره قهوه، آب میوه، مواد زیستی و...، این فرآیند باعث افزایش خواص آنها می‌شود و به‌دلیل عملکرد پیوسته هزینه‌ها کاهش می‌یابد.
- افزایش مقیاس و نشان دادن خط تولید مناسب با استفاده از فرآیند انجماد خشک برای آماده‌سازی مولکول‌های زیستی پیچیده به‌صورت پودر که ساده‌سازی ذخیره و دارورسانی را برای داروهای جدید مبتنی‌بر پروتئین به همراه دارد.
- تولید در مقیاس بالا و پیشرفت در فرآیند تولید پودر با انجماد پاششی خشک اتمسفری
محدودیت‌ها
- فرآیند اغلب ناپیوسته و وقت‌گیراست.
- حمل‌ونقل برخی از مایعات برودتی مشکل است.
- افزایش مقیاس در اندازه صنعتی بسیار سخت است.
- سترون‌سازی نیتروژن مایع مشکل است.
وضعیت فناوری در ایران و جهان
در این زمینـه در کشور مطالعات و پژوهش‌های زیـادی شده اسـت. ایـن مطالعـات بـا هـدف ایجـاد و توسـعه فنـاوری نانـو و اصـلاح محصـولات نانـو در سـطوح مختلــف مــورد بررســی و کنــکاش قــرار گرفتــه اســت.
منبع: روزنامه صمت